Заболевание, которое называется мышечная дистрофия Дюшенна, является генетическим, передается по наследству только мальчикам и характеризуется изменениями строения волокон мышц.

Распад мышечных волокон, со временем, приводит к утрате способности передвижения.

Мышечная дистрофия проявляется у детей после года. Помимо патологий мышц у больных отмечаются процессы деформации скелета, появляется сердечная недостаточность и дыхательная, возможны нарушения в эндокринной системе и умственные отклонения.

Провоцирует данное заболевание мутация генов, также в большинстве случаев нарушения происходят в яйцеклетке матери и передаются по наследству сыну.

Когда и как начинает проявляться симптоматика при мышечной дистрофии Дюшена?

Первые проявления дистрофии становятся заметны у детей после года, когда малыш делает первые попытки к самостоятельному хождению. В таких случаях отмечается некоторое торможение двигательной активности: пытаясь встать ребенок начинает падать, ножки начинают путаться, малыш быстро устает.

Если ребенок с мышечной дистрофией сможет самостоятельно передвигаться, его походка будет походить на утиную, проблематично будет подниматься с колен и ходить по ступенькам.

В детском возрасте происходит увеличение мышц в размерах, это состояние очень схоже внешне с накаченной мускулатурой. В дельнейшем развитии заболевания, мышечная масса начинает уменьшаться.

Как правило, мышечная дистрофия начинается с нижних конечностей, распространяясь на малый таз, мышцы спины и рук.

На первых порах к ограниченной активности присоединяется понижение рефлексов сухожилий. Немного со временем начинается процесс деформации позвоночного столба, грудной клетки и стоп. Нарушается работа сердца, появляется гипертрофия левого желудочка. У некоторых больных возможны умственные отклонения, которые проявляются в виде олигофрении. В возрасте 12 – 14 лет, вследствие мышечной дистрофии Дюшенна, больные не в состоянии стать на ноги и поэтому перестают самостоятельно передвигаться. Спустя несколько лет начинается полная потеря двигательной активности. Большинство пациентов доживают лишь до тридцатилетнего возраста.

В более поздний период заболевания мышечная слабость начинается отражаться на системе дыхания и глотательных функциях. Смерть таких больных наступает вследствие попадания в организм бактерий или при недостаточном функционировании сердца и легких.

Методы диагностики заболевания

Главным методом исследования в диагностики мышечной дистрофии Дюшенна являетсяДНК-диагностика. Окончательная постановка диагноза основывается на результатах генетического теста (если в Х хромосоме обнаружен дефект на участке, отвечающем за синтез дистрофина).

К дополнительным способам диагностики относятся:

Определение уровня активности фермента КФК: в детском возрасте показатели данного фермента сильно превышают норму, после пяти лет уровень КФК немного снижается. Креатинфосфокиназа (КФК) отражает распад мышечных волокон;
Электромиография: с помощью данного метода подтверждается первичные процессы изменений мышц;
Для определения количества дистрофина в мышцах, могут проводить биопсию, однако, данная процедура применяется редко.

С целью выявления нарушений со стороны сердца и легких назначают ЭКГ, УЗИ и дыхательные пробы.

Помощь при мышечной дистрофии

Прогрессирующая мышечная дистрофия лечению не поддается, единственная помощь при данном заболевании – это облегчить состояние и жизнь человеку.

С детского возраста, после постановки окончательного диагноза, назначаются сеансы психотерапии, которые значительно поспособствуют продолжительности активной жизни. Большое значение имеют физические упражнения, с их помощью суставы смогут длительный период времени оставаться подвижными. В некоторых случаях врач может назначить корсет или шины, это убережет ребенка от возникновения контрактур.

Также при мышечной дистрофии применяют медикаментозные препараты, к которым относятся стероиды (при постоянном использовании отмечается уменьшение мышечной слабости) и β-2-адреномиметики (в мышцах прибавляется силы, но тормозить данное заболевание такие средства не способны).

Для поддержания функций сердечно-сосудистой системы назначают препараты, соответственного действия, например, средства против аритмии, метаболические.

Пациентам с мышечной дистрофией Дюшена требуется постоянный контроль специалистами, так как преждевременная диагностика различных изменений внутренних органов поможет увеличить продолжительность жизни.

Прогнозы заболевания не утешительны, однако, в мире современной медицины ученые с успехом продвигаются в изучении болезни, и возможно, в скором времени жизнь таких пациентов станет легче и продолжительность ее увеличится.

Существует огромное количество различных заболеваний, которые возникают у деток независимо от обстоятельств или действия окружающей среды. Это категория именно наследственных болезней. Сейчас же пойдет речь о такой проблеме, как мышечная дистрофия Дюшенна: что это за хворь такая, каковы у нее симптомы и можно ли с ней справиться.

Терминология

Изначально нужно узнать, что же такое Так, это заболевания, которые возникают в результате дефектов аппарата наследственных клеток. То есть это определенные сбои, которые происходят на генетическом уровне.

Мышечная дистрофия Дюшенна - это именно наследственная болезнь. Проявляется она очень быстро, основной симптом в данном случае - это быстро прогрессирующая слабость в мышцах. Нужно отметить: как и все остальные мышечные Дюшенна также приводит в конечном результате к нарушению моторики и, конечно же, инвалидности. В подростковом возрасте детки с таким диагнозом уже не имеют возможности самостоятельно передвигаться и не могут обходиться без посторонней помощи.

Что происходит на генном уровне

Как уже было отмечено, мышечная дистрофия Дюшенна - это Так, происходит мутация в том гене, который отвечает за выработку особого белка дистрофина. Именно он и необходим для нормальной работы мышечных волокон. При этом важно отметить, что эта генетическая мутация может как передаваться по наследству, так и возникать спонтанно.

Также важно отметить, что ген локализируется в хромосоме Х. Но женщины этой болезнью заболеть не могут, являясь только лишь передатчиком мутации от поколения к поколению. То есть если мама передаст мутацию сыну, он с 50%-й вероятностью заболеет. Если же девочке, она просто будет носителем гена, клинических проявлений болезни у нее не будет.

Симптоматика: группы

В основном, болезнь активно заявляет о себе примерно в 5-6 летнем возрасте. Однако первые симптомы могут возникнуть у малыша, который еще не достиг трехлетнего возраста. При этом надо отметить, что все патологические нарушения медки условно разделяют на несколько больших групп:

Поражение мускулатуры.
Поражение сердечной мышцы.
Деформация скелета ребенка.
Различные эндокринные расстройства.
Нарушения нормальной умственной деятельности.

Наиболее часто встречающиеся проявления болезни

Обязательно также надо рассказать о том, как проявляется синдром Дюшенна. Симптомы бывают следующие:

Слабость. Которая постепенно нарастает, развивается.
Начинается прогрессирующая именно с верхних конечностей, далее затрагиваются ноги и только потом - все остальные части тела и органы.
Ребенок утрачивает возможность сам передвигаться. Примерно к 12-летнему возрасту такие детки уже полностью зависимы от инвалидной коляски.
Также наблюдаются расстройства дыхательной системы.
Ну и, конечно же, бывают нарушения в работе кардиологической системы. Позже происходят необратимые изменения в миокарде.

О поражении мышц скелета

Именно поражения мышечной ткани - наиболее распространенный симптом, если речь идет о такой проблеме, как синдром Дюшенна. При этом надо отметить, что рождаются детки без особых отклонений в развитии. В малом возрасте ребята менее активны и подвижны, нежели сверстники. Но чаще всего это связывают с темпераментом и характером ребенка. Поэтому отклонения очень редко замечаются. Более существенные признаки проявляются уже во время ходьбы малыша. Такие детки могут передвигаться на носочках, не становясь на полную стопу. Также они частенько падают.

Когда мальчик уже может говорить, он постоянно жалуется на слабость, боль в конечностях, быструю утомляемость. Такие крохи не любят бегать, прыгать. Любая физическая нагрузка им не нравится, и они стараются ее избегать. «Сказать» о том, что у малыша мышечная дистрофия Дюшенна, может даже походка. Она становится похожей на утиную. Мальчики как бы переваливаются с ноги на ногу.

Особым показателем является еще и симптом Говерса. То есть ребенок, чтобы подняться с пола, активно пользуется руками, как бы взбираясь по самому себе.

Также надо отметить, что при такой проблеме, как синдром Дюшенна, у ребенка постепенно атрофируются мышцы. Но нередко бывает так, что у крохи внешне мускулатура кажется очень развитой. Мальчик даже на первую вскидку оказывается как бы накачанным. Но это только лишь обман зрения. Все дело в том, что в процессе болезни мышечные волокна постепенно распадаются, а их место занимает жировая ткань. Отсюда и такой внушительный внешний вид.

Немного о деформации скелета

Если у ребенка прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна, то постепенно у мальчика изменится форма скелета. Сначала патология затронет поясничный отдел, далее возникнет сколиоз, то есть произойдет искривление грудного отдела позвоночника. Позже проявится сутулость и, конечно же, изменится нормальная форма стопы. Вся данная симптоматика еще в большей степени будет сопутствовать ухудшению двигательной активности малыша.

О сердечной мышце

Обязательным симптомом при данной болезни также является поражение сердечной мышцы. Происходит нарушение ритма сердца, возникают регулярные перепады артериального давления. При этом сердце увеличивается в размерах. Но его функциональные возможности наоборот, уменьшаются. И в результате постепенно формируется сердечная недостаточность. Если эта проблема еще будет сочетаться с дыхательной недостаточностью, то возникает большая вероятность летального исхода.

Нарушения умственной активности

Нужно отметить, что мышечная дистрофия Дюшенна-Беккера не всегда проявляется таким симптомом, как Связано это может быть с дефицитом такого вещества, как аподистрофин, необходимого для работы головного мозга. Нарушения интеллекта могут быть самыми разными - от слабой умственной отсталости до идиотии. Усугублению этих когнитивных расстройств способствует еще и невозможность посещать садики, школы, кружки и иные места скопления детей. В результате возникает социальная дезадаптация.

Расстройства работы эндокринной системы

Различные эндокринные расстройства встречаются не более чем у 30-50% всех больных. Чаще всего это именно лишний вес, ожирение. При этом детки также имеют более низкий, чем у сверстников, рост.

Исход болезни

Какова клинико-эпидемиологическая характеристика мышечной дистрофии Дюшенна? Так, частота возникновения болезни - 3,3 пациента на 100 тысяч здоровых людей. Нужно отметить, что мышечная атрофия постепенно прогрессирует, и к 15-летнему возрасту мальчик уже не может обходиться без помощи окружающих, являясь полностью обездвиженным. Ко всему, происходит еще и частое присоединение различных бактериальных инфекций (чаще всего именно мочеполовой и дыхательной систем), при неправильном уходе за ребенком возникают пролежни. Если проблемы с дыхательной системой соединяются с сердечной недостаточностью, это грозит смертельным исходом. Если же говорить в общем, то такие пациенты практически никогда не живут более 30 лет.

Диагностика болезни

Какие процедуры могут помочь обозначиться с диагнозом «мышечная дистрофия Дюшенна»?

Генетическое тестирование, то есть анализ ДНК.
Электромиография, когда подтверждается первичное изменение мышц.
Биопсия мышц, когда происходит определение наличия белка дистрофина в мышце.
Анализ крови на определение уровня креатинкиназы. Нужно отметить, что именно этот фермент указывает на гибель мышечных волокон.

Лечение

Полностью излечиться от данной болезни невозможно. Можно только облегчить проявление симптомов, что сделает жизнь больного немного проще и удобнее. Так, после того, как пациенту ставят такой диагноз, чаще всего ему назначают терапию глюкокортикостеродами, которые призваны замедлить процесс развития болезни. Иные процедуры, которые также могут быть использованы при данной проблеме:

Дополнительная вентиляция легких.
Терапия медикаментами, которая направлена на нормализацию работы сердечной мышцы.
Использование различных приспособлений, которые повышают мобильность пациента.

Также важно отметить, что сегодня ведутся разработки новейших методик, которые основаны на а также пересадке стволовых клеток.

Иные мышечные заболевания

Существуют еще и иные мышечные врожденные заболевания детей. К таким болезням можно отнести, помимо дистрофии Дюшенна:

Дистрофию Беккера. Эта болезнь очень похожа на синдром Дюшенна.
Мышечную дистрофию Дрейфуса. Это медленно прогрессирующая болезнь, при которой интеллект сохраняется.
Прогрессирующую мышечную дистрофию Эрба-Рота. Проявляется в подростковом возрасте, прогрессирование быстрое, инвалидизация наступает рано.
Плечелопаточно-лицевую форму Ландузи-Дежерина, когда мышечная слабость локализируется в области лица, плеч.

При этом надо отметить, что ни при одной из этих болезней не проявляется мышечная слабость у новорожденных. Вся симптоматика возникает в основном в подростковом возрасте. Длительность жизни пациентов чаще всего не превышает 30 лет.

Мышечная дистрофия Дюшенна

Пенни Саусол, мама Дэна Хансона

«У моего сына Дэна диагностировали мышечную дистрофию Дюшенна в возрасте трех лет. По себе знаю, каким сокрушительным ударом может быть такой диагноз.
«Так же, как и мы, Вы, должно быть, пытаетесь понять, как вообще можно примириться с этим. Мы нашли свой способ справиться, и у Вас получится. Я говорила себе, что он – все тот же человек, но я увидела его с другой стороны. Эта мысль помогала мне идти вперед. Если ему хорошо, то и мне будет тоже.
«Узнав о диагнозе Дэна, я первым делом начала искать исследования о том, какую жизнь ведут люди с мышечной дистрофией Дюшенна. Я узнала, что он может жить такой же полноценной и счастливой жизнью, как любой другой человек. В тот момент, это стало для меня большим утешением, а, спустя годы, я в этом была уже убеждена.
«У Дэна есть близкие друзья, он хорошо учится, занимается спортом и с уверенностью смотрит в будущее. Сейчас столько помощи и поддержки оказывается людям с ограниченными возможностями. Они могут пробовать себя в спорте и получить необходимое образование.
«Я спросила моего сына, которому сейчас 15, что бы он хотел сказать семьям, которые получили известие о таком диагнозе. Он ответил, «Сначала это кажется ужасным, но потом станет лучше».

Что такое мышечная дистрофия Дюшенна?

Мышечная дистрофия Дюшенна – это мышечная атрофия, вызванная недостатком белка под названием дистрофин . Обычно этой болезни подвержены только мальчики. Около 100 мальчиков с мышечной дистрофией Дюшенна рождаются в Соединенном Королевстве каждый год, и на данный момент на территории Королевстве зарегистрировано 2500 мальчиков и молодых людей с мышечной дистрофией Дюшенна. Возможен риск, что из 3500-5000 младенцев мужского рода один будет с мышечной дистрофией Дюшенна.

Мышечная дистрофия Дюшенна – это серьезное заболевание, которое вызывает прогрессирующее ослабление мышц. Из-за нехватки дистрофина мышечные волокна ослабевают и уступают место волокнистой или жировой ткани, вызывая постепенное разрушение мышц.

Каковы причины мышечной дистрофии Дюшенна?

Мышечная дистрофия Дюшенна – это генетическое заболевание, вызванное отклонением или мутацией в генетическом коде (ДНК). При мышечной дистрофии Дюшенна мутация возникает в гене, который называется дистрофин и который расположен в Х-хромосоме или половой хромосоме (у девочек две Х-хромосомы, у мальчиков – только одна). В половине случаев заболевание передается от матери, являющейся «носителем», но оно также может стать результатом новой мутации в генах ребенка.

Если мутация происходит в организме женщины, то она называется «носителем». Обычно носители женского пола не подвержены этому заболеванию, поскольку у них есть вторая Х-хромосома, где дистрофин может вырабатываться. У небольшого количества женщин есть некоторая степень мышечной слабости, их называют «явными носителями».

У каждого сына носителя есть риск 50%, что он будет подвержен этому заболеванию, а у каждой дочери – риск 50%, что она – носитель.

Консультация генетиков и обследование остальных членов семьи на риск быть носителями должны быть проведены как можно скорее, как только мальчику будет поставлен диагноз мышечной дистрофии Дюшенна. Вы можете обратиться к Вашему врачу-консультанту или семейному врачу.

Как распознают мышечную дистрофию Дюшенна?

У большинства мальчиков с мышечной дистрофией Дюшенна это заболевание не обнаруживают, пока не появятся соответствующие симптомы, за исключением тех случаев, когда в семье есть человек с таким заболеванием. Первые признаки мышечной дистрофией Дюшенна обычно появляются в возрасте от одного до трех лет и, как правило, связаны с нарушением функционирования мышц. Мальчики могут начать ходить позже, чем их сверстники, падать чаще или испытывать трудности с бегом, прыжками или подъемом. У них могут быть увеличены икроножные мышцы.

У некоторых мальчиков с мышечной дистрофией Дюшенна замедленная речь, что может стать первым признаком этого заболевания. При сдаче анализа крови обнаруживается высокое содержание белка под названием креатинкиназа (КК). КК, как правило, появляется в мышце, но при их повреждении, как в случае с мышечной дистрофией Дюшенна, он попадает в кровь. Ферменты печени (аминотрансферазы, ALT и AST) также часто находятся на высоком уровне , как следствие повреждения мышц, а не нарушений печени.

Мышечная дистрофия Дюшенна должна быть подтверждена генетическим анализом крови . Разные типы генетических анализов предоставляют специфические и подробные данные о мутации ДНК.

Генетическое подтверждение заболевание имеет решающее значение. Это позволяет семьям проводить пренатальную диагностику будущих беременностей, а также обследовать остальных членов семьи на случай, если они являются носителями мутации в гене дистрофина. Более того, генетическая диагностика поможет определить, может ли мальчик претендовать на участие в клиническом исследовании, которое начинается или запланировано.

Ваш врач также может посоветовать пункционную биопсию мышц , когда берут небольшой образец мышцы для анализа. Такие исследования могут предоставить информацию о том, какое количество белка дистрофина присутствует в клетках мышцы, а также в некоторых случаях помочь отличить мышечную дистрофию Дюшенна от слабой формы заболевания, известной как мышечная дистрофия Беккера. Однако, как правило, достаточно клинических признаков и генетического анализа, чтобы различить эти две формы, без необходимости мышечной биопсии.

Существует ли лечение или лекарство?

Пока не было изобретено лекарства для этого заболевания, но есть обнадеживающие исследования в этой области. Подход с привлечением множества различных специалистов, в том числе физиотерапевтов и специалистов по трудотерапии (occupational therapists – специалисты, помогающие людям с ограниченными возможностями освоиться в жизни ) – это лучший способ контроля мышечной дистрофии Дюшенна.

Иметь доступ к специалистам из разных областей – жизненно важно для обеспечения человека с мышечной дистрофией Дюшенна всей необходимой комплексной поддержкой. Это означает, что у пациента должна быть возможность за одно посещение специализированного центра проконсультироваться у специалистов разных направлений: получить консультации по дыхательной системе, кардиосистеме и физиотерапии. Работая вместе, такие специалисты обеспечат более эффективный уход.

Важно регулярно проверяться у специалистов, чтобы принимать решения о новых методах лечения в самое подходящее время, и возможно, предвидеть и предотвращать нарушения. Рекомендуется посещать Вашего лечащего врача раз в шесть месяцев, а физиотерапевта – каждые три-четыре месяца.

Стероиды (преднизон или дефлазакорт ) часто назначаются при мышечной дистрофии Дюшенна, так как они замедляют на какое-то время процесс ослабевания мышц и нарушения подвижности и предотвращают или откладывают развитие осложнений. Однако есть множество возможных побочных эффектов, которые необходимо тщательно контролировать.

Начали появляться другие лекарства для мышечной дистрофии Дюшенна, включая Трансларну (аталурен), которая на данный момент доступна в некоторых европейских странах и способна замедлить развитие симптомов у мальчиков с мышечной дистрофией Дюшенна. Трансларна действуют только на небольшую группу мальчиков, которые являются носителями определенной мутации в гене дистрофина («нонсенс» мутация , где точечная мутация в последовательности ДНК приводит к появлению стоп-кодона). Ваш лечащий врач сообщит Вам, будет ли это лекарство эффективным для Вашего сына. В скором времени могут быть одобрены и другие средства для определённых мутаций.

Продолжается интенсивное изучение возможного лечения мышечной дистрофии Дюшенна. Некоторые лекарства сейчас проходят клинические испытания.

Полезно иметь копию генетического отчета (с типом и расположением мутации в гене дистрофина, обнаруженной у Вашего ребенка). Это поможет определить, какое лекарство или испытание больше подходит для Вашего ребенка.

Реестр мышечной дистрофии Дюшенна предоставит свежую информацию о ходе клинических испытаний и может помочь определить, какие дети предположительно могут быть допущены к конкретным клиническим исследованиям. Ваши врачи расскажут Вам как зарегистрировать Вашего ребенка в этом реестре.

The North Star Adult Network, в которую входят эксперты-консультанты по нервно-мышечным заболеваниям, специалисты смежных профессий, сами пациенты, живущие с мышечной дистрофией Дюшенна, и организация Muscular Dystrophy UK, работает над улучшением стандартных методов ухода и поддержки для взрослых на территории Соединенного Королевства. Есть и педиатрическая версия – the North Star Project – которая работает над улучшением ухода за детьми с мышечной дистрофией Дюшенна.

Если Вы хотите узнать больше о последних исследованиях команды, свяжитесь с научно-исследовательским отделом по телефону: 020 7803 4813 или по почте: [email protected] .

Какой прогноз?

На ранних стадиях у мальчиков с мышечной дистрофией Дюшенна обнаруживаются признаки мышечной слабости, такие как: трудности при беге, прыжках, подъеме по лестнице или с пола. Они могут двигаться в манере Гауэра (необходимость поддерживать себя руками за бедра при подъеме с пола) и ходить вразвалку (на носочках и с изогнутой поясницей).

По мере развития мышечной слабости мальчикам становится сложнее ходить так же быстро или так же далеко, как другим детям, они могут начать падать. Они все еще могут подниматься по лестнице, но уже приставляя вторую ногу к первой.

Позже, когда ходьба будет даваться с большим трудом, мальчикам будет сложно подниматься по лестнице или вставать с пола.

Стероиды значительно меняют ход болезни. Они помогают восстановить мышечную силу на какой-то определенный период времени и откладывают тот момент, когда мальчикам может понадобиться инвалидное кресло.

Спрогнозировать, когда пациент начнет пользоваться инвалидным креслом, – сложно, поскольку каждый случай отличается один от другого.

Тем не менее, потребность в инвалидном кресле обычно возникает в возрасте 8-11 лет (иногда раньше, иногда позже). Сначала оно будет нужно только для длинных дистанций. Позднее кресло будет использоваться постоянно. На этом этапе у мальчиков могут возникнуть трудности с поднятием рук выше плеч.

С дальнейшим развитием мышечной слабости сложнее становится сохранять положение тела, могут возникнуть осложнения. Заболевание – серьезное и может сократить продолжительность жизни, но в настоящее время, с высокими стандартами медицинской помощи, большинство юношей с мышечной дистрофией достигают взрослой жизни.

У некоторых мальчиков с мышечной дистрофией Дюшенна могут появиться трудности с обучаемостью и/или поведением, что является результатом воздействия заболевания на мозг. Проблемы с обучением при мышечной дистрофии Дюшенна не прогрессируют, важно их сразу распознать и сообщить о них (например, в школу), чтобы обеспечить ребенка поддержкой, которая необходима ему для развития навыков и достижения его полноценной обучаемости.

Поддержка семьи необходима, также следует сообщать специалистам о некоторых особенностях поведения и обучения.

Оригинал: Duchenne muscular dystrophy

Перевод: Зоя Мазурова

Дюшенна (–Гризингера) (прогрессирующая) мышечная дистрофия

Син.: болезнь Мериона.

Наследственное нервно-мышечное заболевание из группы прогрессирующих мышечных дистрофий. Самая частая форма Х-сцепленной прогрессирующей мышечной дистрофии. Следующей по частоте формой является .

Ген заболевания картирован на коротком плече Х-хромосомы (локус Xp21) и наследуется по рецессивному типу. Сущность Х-сцепленного рецессивного типа наследования пояснена в статье . Там же приведены сведения о гене дистрофина (DYS), особенностях строения и функции его продукта – белка дистрофина, о дистрофинопатиях.

Частота прогрессирующей мышечной дистрофии Дюшенна варьирует от 9,7 до 32,6 на 100.000 живорождённых мальчиков. Высокая распространенность заболевания в популяции в значительной мере связана с высокой частотой новых мутаций гена дистрофина, самого крупного из известных генов человека. Средняя ожидаемая продолжительность жизни составляет 25 лет.

Крайне редко возможно развитие заболевания у девочек. Причин для этого может быть несколько: делеция на одной из Х-хромосом, вовлекающая локус Xp21; перестройка Х-хромосомы с вовлечением Xp21, или полное отсутствие одной из Х-хромосом (напр., при синдроме (Шерешевского–)Тёрнера); однородительская дисомия Х-хромосомы; сложная гетерозиготность по двум мутациям гена DYS; неслучайная инактивация Х-хромосомы.

В патогенезе заболевания, помимо непосредственного дефекта дистрофина, играют роль и иммунопатологические механизмы. У пациентов имеет место хронический воспалительный процесс и нарушение процессов регенерации. Реакции воспалительного каскада запускаются вскоре после рождения и обусловлены повышением содержания «воспалительных» генных кластеров в 8-10 месячном возрасте. За счёт дефекта липидного бислоя сарколеммы повышается её проницаемость, особенно при мышечном напряжении; свой вклад вносит и цитотоксичность макрофагов, лизирующих сарколемму после физических нагрузок (на мембране дистрофически изменённых волокон концентрируются антигены I класса главного комплекса гистосовместимости (HLA), что делает её более уязвимой для Т-клеточно-опосредованной атаки). При этом внутриклеточная КФК выходит в кровь, а внеклеточный кальций устремляется в миоциты. Воспалительный каскад активирует выработку фиброзирующего цитокинового трансформирующего фактора роста (TGF-β1), вызывающего потерю мышечной ткани из-за нарушения процессов регенерации. Предполагается, что регенеративная способность мышечной ткани истощается за счёт дефицита клеток-спутников после непрерывно протекающих циклов дегенерации-регенерации.

Заболевание характеризуется достаточно стереотипным течением, проходя в своём развитии несколько стадий, что схематично представлено на рисунке ниже.

Типичное прогрессирование симптоматики с возрастом при миодистрофии Дюшенна (источник: http://www.prosensa.eu/img/timeline-DMD-patient.png, с изменениями)

Как правило, при рождении у больных миодистрофией Дюшенна не выявляется каких-либо значимых отклонений. В первые месяцы моторное развитие детей вполне нормальное или происходит с незначительным запаздыванием. Первое, на что обращают внимание окружающие, является задержка начала ходьбы: ходить такие дети начинают, как правило, не ранее 18 месяцев. Обычно к 4-5 годам становится отчётливо заметен дефект походки: она приобретает характер «утиной», больной широко расставляет ноги, передвигается на цыпочках, развивается поясничный гиперлордоз (т.н. «генеральская» походка).

Миодистрофия Дюшенна: характерная поза при стоянии, родные братья 4 и 6 лет (источник: http://www.jaaos.org/content/10/2/138/F2/graphic-7.medium.gif)

Переваливающаяся походка обусловлена нарастающей слабостью большой и средней ягодичных мышц, лишающей больных возможности поддерживать положение тела при переносе веса на одну ногу. Гиперлордоз обусловлен слабостью разгибателей бёдер, приводящей к наклону таза вперёд и компенсаторному переразгибанию в поясничном отделе позвоночника. Из-за того, что поддерживать тело в вертикальном положении легче при эквинусной установке стопы, ребёнок начинает ходить на цыпочках, хотя к тому времени ещё не развивается клинически значимых контрактур ахилловых сухожилий.

Схематическое изображение групп мышц, вовлекаемых в процесс при миодистрофии Дюшенна (источник: http://mda.org/sites/default/files/bmd_dmd_1.jpg)

Со временем изменения походки усугубляются: появляются трудности при подъёме по лестнице, беге, ребёнок начинает падать (без спотыканий или отключений) из-за того, что «стопы как бы уходят из-под него». Типичные жалобы родителей - это ходьба детей на пальцах и частые падения.

Задержка темпов двигательного развития часто обнаруживается ретроспективно при анализе анамнестических сведений. Ранние симптомы подкрадываются незаметно. Недостаточную, по сравнению со сверстниками, подвижность ребенка, его двигательную пассивность часто относят к особенностям темперамента и характера Присоединяются затруднения при вставании из положения сидя, больной вынужден прибегать к . Пока больные сохраняют способность ходить, деформации выражены у них в минимальной степени – возможно лишь уплотнение ахилловых сухожилий и подвздошно-поясничных мышц, а также лёгкий сколиоз. За счёт поражения мышц тазового пояса затруднён и переход из горизонтального положения в вертикальное. Двигательные функции выглядят относительно стабильными между 3 и 6 годами жизни. Вовлечение мышц плечевого пояса на ранних стадиях обычно не выражено, разве только при проверке мышечной силы выявляется слабость проксимальных отделов рук. Однако оно, наряду с дистальными атрофиями конечностей и сколиозом, начинает стремительно прогрессировать после того, как больной пересаживается в инвалидное кресло. Этот переломный момент в течении заболевания обычно наступает между 7 и 13 годами жизни, и если к 13 годам больной сохраняет способность к ходьбе, следует предположить у него более мягкую форму Х-сцепленной прогрессирующей миодистрофии – .

Миодистрофия Дюшенна: характерный внешний вид колясочного больного (источник: http://babylab2.wikispaces.com/file/view/musculardys.jpg/219090918/musculardys.jpg)

Поражение мышц плечевого пояса приводит к ограничению движений в плечевых суставах. Больные не могут поднять руки выше горизонтального уровня, в то время как объем движений в локтевых и лучезапястных суставах и сила мышц длительное время остаются сохранными. При попытке поднять больного под мышки его голова как бы проваливается в плечи – симптом «свободных надплечий». Лопатки отстают от туловища - симптом «крыловидных лопаток».

Миодистрофия Дюшенна: симптом свободных надплечий (источник: http://www.ordodeus.ru/Miopatiya_5.jpg)

Миодистрофия Дюшенна: симптом крыловидных лопаток (источник: http://www.ordodeus.ru/Miopatiya_4.jpg)

Миодистрофия Дюшенна: атрофия мышц лопатки и плечевого пояса (источник: Suresh Chandran C.J. «Hidden mounts» in Duchenne muscular dystrophy // Neurol. India, 2008. – Vol.56. – N.3. – P.394)

Кроме нарастающей симметричной мышечной слабости в строго определённых группах мышц с последующей их, также симметричной, атрофией (кстати, нередко атрофии мышц маскируются хорошо развитой подкожной жировой клетчаткой), для миодистрофии Дюшенна характерны следующие симптомы:

Умственная отсталость . Некоторая задержка развития психических функций отмечается уже в первые годы жизни. Дети малоэмоциональны. Речь развивается с запозданием и носит примитивный характер. Отсутствует абстрактное мышление. Навыки опрятности и самообслуживания формируются с трудом. Умственная отсталость различной степени: от пограничной интеллектуальной недостаточности до выраженной олигофрении развивается у 30% больных с миодистрофией Дюшенна в связи с дефицитом церебральных изоформ дистрофина - аподистрофинов. Тяжесть олигофрении и нарушений высших когнитивных функций не коррелирует с выраженностью мышечного дефекта и стадией миодистрофического процесса. К экзогенным факторам, усугубляющим проявления умственной отсталости, относят развивающуюся социальную дезадаптацию вследствие невозможности из-за двигательного дефекта полноценного участия детей в детских коллективах (сад, школа), влияние неблагоприятных перинатальных причин и, возможно, дисгенезий головного мозга (при КТ и МРТ изредка обнаруживают признаки церебральной атрофии). У детей, страдающих миодистрофией Дюшенна, чаще, чем в среднем в популяции, выявляются расстройства аутистического спектра.
Снижение, а позднее и утрата сухожильных рефлексов. В первую очередь снижаются коленные, затем остальные рефлексы. Исключением являются ахилловы рефлексы, которые могут сохраняться вплоть до поздних стадий болезни.
Псевдогипертрофия некоторых групп мышц на фоне атрофического процесса . Наиболее характерны псевдогипертрофии икроножных мышц, хотя они могут развиваться и в других мышечных группах (ягодичных, дельтовидных мышцах, мышцах живота и языка). Псевдогипертрофия икроножных мышц создает обманчивое впечатление о сохранности мышечной силы и даже радует родителей. Атрофия мышц может быть локальной и генерализованной. Локальная выявляется лишь на ранних стадиях заболевания, по мере прогрессирования патологического процесса атрофия приобретает генерализованный характер вплоть до мышечной кахексии. Атрофированные мышцы истончены, дряблые при пальпации.

Миодистрофия Дюшенна: характерный внешний вид больного; обращает на себя внимание псевдогипертрофия икроножных мышц (источник: http://www.jaaos.org/content/10/2/138/F2/graphic-6.medium.gif)

Миодистрофия Дюшенна: макроглоссия за счёт псевдогипертрофии мышц языка (источник: http://neuromuscular.wustl.edu/pics/people/patients/tonguehypertdmdsm.jpg)

Изменения внешности. При слабости и атрофии мышц лица отмечается отсутствие морщин на лбу (симптом «полированного лба»). Наблюдается гипомимия: больные не могут плотно зажмурить глаза, надуть щеки, вытянуть губы в трубочку и т. д. В некоторых случаях вследствие замещения губных мышц соединительной и жировой тканью губы утолщаются (напоминают «губы тапира»).

Миодистрофия Дюшенна: характерный внешний вид больного с фотографии, выполненной самим Дюшенном (источник: http://www.artandmedicine.com/biblio/images/duchenne/DuchenneAlbum16.jpg)

Эндокринные расстройства. Прежде всего, к ним относится ожирение. Нейроэндокринные нарушения встречаются почти у половины пациентов. Чаще других наблюдаются , . Встречается низкорослость.
Изменения костной системы. Поясничный гиперлордоз, кифосколиоз грудного отдела позвоночника, деформации грудной клетки и стоп, диффузный остеопороз (за счёт малоподвижного образа жизни, приёма глюкокортикостероидов). На рентгенограммах обнаруживают сужение костномозгового канала, истончение коркового слоя диафизов длинных трубчатых костей.
Сердечно-сосудистые расстройства . Клинически проявляются лабильностью пульса, артериального давления, иногда глухостью тонов и расширением границ сердца. На ЭКГ регистрируются изменения миокарда (блокада ножек пучка Гиса и др.). Сердечно-сосудистая система вовлекается в патологический процесс достаточно часто и рано. Около 73% больных имеют различные проявления кардиальной патологии. Причиной сердечно-сосудистой патологии является генетически детерминированный недостаток дистрофина в кардиомиоцитах. Отсутствие четкой корреляции между тяжестью поражения скелетных мышц и наличием выраженной кардиомиопатии у пациентов с миодистрофией Дюшенна предопределило необходимость обратить особое внимание на исследование маркеров вовлечения сердечной мышцы в патологический процесс. Оказалось, что делеции гена дистрофина являются не единственной причиной поражения мышечной ткани у пациентов с прогрессирующей мышечной дистрофии Дюшенна. В настоящее время ученые выделяют три основных причины: дефицит дистрофина, обусловленный генетическим дефектом; дефицит дистрофин-ассоциированного гликопротеина (молекулярная масса 50 кДа) или других дистрофинассоциированных белков, наличие особого генетического варианта строения ангиотензин-конвертирующего фермента. Сердечная мышца может поражаться как вследствие всех трех причин, так и их комбинаций. Например, дефицит дистрофин-ассоциированного гликопротеина может наблюдаться исключительно в кардиомиоцитах, в то время как в склетной мышечной ткани его содержание будет нормальным. Обнаружение дефицита дистрофин-ассоциированных белков при исследовании биоптата сердечной мышцы является предиктором развития тяжелой кардиомиопатии. Особое внимание последние годы уделяется строению ангиотензин-конвертирующего фермента: предполагается, с ним связана выраженность кардиомиопатии. Выявление маркеров вовлечения сердечной мышцы в патологический процесс позволяет ответить на исключительно важный практический вопрос – почему кардиомиопатия может наблюдаться у пациентов с легкими вариантами поражения скелетных мышц, а также возможность дебюта заболевания с кардиомиопатии. Как правило, начальные проявления кардиальной патологии у больных возникают уже в раннем возрасте и прогрессируют с годами. В отдельных случаях, у детей 3-5 лет, в клинической картине заболевания могут преобладать кардиальные симптомы, а симптомы мышечной дистрофии могут быть маскированными. Низкая физическая активность пациентов с прогрессирующей мышечной дистрофии Дюшенна, относительно быстрая утрата способности к самостоятельной ходьбе, снижающая нагрузку на миокард, а также недостаточная нацеленность родителей на выявление кардиальных жалоб (основное внимание обращается прежде всего на двигательные нарушения), приводят к тому, что менее 15% детей до 14 лет, имеющих поражение мышцы сердца, активно обращаются к кардиологу. В то время как по данным целевых исследований у детей, не предъявляющих кардиальных жалоб, поражение мышцы сердца выявляется у 25% в возрасте до 6 лет и у 59% в возрасте от 6 до 10 лет. В дальнейшем этот процент снижается, поскольку поражение сердца прогрессирует и дети начинают предъявлять кардиальные жалобы. Патогенез поражения мышцы сердца при миодистрофии Дюшенна в настоящее время представляется следующим образом: прогрессирующая атрофия кардиомиоцитов и замещение их фиброзной тканью приводят к истончению миокарда (особенно левого желудочка, на который приходится основная гемодинамическая нагрузка), а также к снижению его способности к систолическому сокращению и диастолическому расслаблению. Выраженный фиброз в области задних папиллярных мышц ведет к пролабированию створок митрального клапана в полость левого предсердия (пролапс митрального клапана) с или без наличия митральной регургитации. Частота выявления пролапса митрального клапана у пациентов с прогрессирующей мышечной дистрофии Дюшенна составляет от 25 до 55%. Увеличение размеров левого предсердия как правило вторично, вследствие митральной регургитации или снижения сократительной способности левого желудочка. Нарушения ритма сердца и проводимости возникают вследствие прогрессирующего фиброза проводящей системы сердца. Обычно поражение сердечной мышцы впервые диагностируется между 6 и 7 годами. С возрастом частота выявления кардиальных симптомов возрастает, и к 20 годам патология сердечно- сосудистой системы встречается у 95% больных. Наиболее частыми нарушениями, наблюдавшимися у 54% пациентов, были: тахикардия, аритмии и сердечная недостаточность. Особенно выражены данные симптомы в конечных стадиях заболевания. Учитывая особенности двигательной активности пациентов с миодистрофией Дюшенна (а также с ), отсутствие кардиальных жалоб, весьма малую физическую активность, часто обездвиженность на поздних этапах заболевания, в 1993 году был предложен и введен в медицинскую практику новый диагностический термин – латентная сердечная недостаточность.
Патология системы органов дыхания . Слабость дыхательной мускулатуры и диафрагмы обусловливает уменьшение жизненной ёмкости лёгких до 20% от нормы, что приводит к эпизодам ночной гиповентиляции. Дети часто встают со страхом, связанным с ощущением удушья, и боятся спать. Существенный вклад в летальность вносит дыхательная недостаточность, которая провоцируется интеркуррентными инфекциями или аспирацией.

Болезнь может протекать по одному из нескольких клинических вариантов, краткое описание которых приведено в таблице.

*Вариант*	*Возраст начала болезни, годы*	*Способность к ходьбе и состояние опорно-двигательной системы*	*Масса тела, интеллект, осложнения*	*Приблизительная доля от общего числа пациентов*
I (классическое течение)		Теряет способность ходить в 10-12 лет. Генерализованная мышечная слабость, затем сколиоз, контрактуры голеностопных, коленных и других суставов	Масса тела снижена. Психическое развитие в норме; кардиомиопатия обнаруживается после 8-10 лет
II (с кушингоидным синдромом)		Теряет способность ходить в 10 лет или ранее. Генерализованная мышечная слабость, затем сколиоз, контрактуры голеностопных и других суставов	Ожирение (лунообразное лицо, отложение жира по женскому типу). Kардиомиопатия обнаруживается после 10 лет
III (врожденная форма)	1-2-й год жизни	Теряет способность ходить до 10 лет, иногда в 6,5-7 лет. Ранние множественные контрактуры. Быстрое прогрессирование	Масса тела снижена или в норме. Задержка психического развития. Kардиомиопатия обнаруживается в 7-10 лет
IV (кардиомиопатический)		В 6,5-7 лет обнаруживается кардиомиопатия при небольших проявлениях мышечной слабости (затруднения при подъеме по лестнице). Относительно медленное прогрессирование	Масса тела снижена или в норме. Психическое развитие в норме
V (смешанный)		Теряет способность ходить в 10-12 лет или ранее. Генерализованная мышечная слабость	Различные сочетания

Диагностика миодистрофии Дюшенна основывается на анамнезе (в т.ч. семейном), клинической картине заболевания и ряде дополнительных методов исследования. К последним относятся:

Исследование КФК сыворотки крови . В здоровых клетках КФК катализирует синтез креатина и АТФ из фосфокреатина и АДФ. При миодистрофии Дюшенна (и, в меньшей степени, ) физические нагрузки приводят к массивному высвобождению КФК, инициирующему воспалительную реакцию. Поэтому уровень КФК сыворотки крови значительно повышен при миодистрофии Дюшенна и, в меньшей степени – . Отклонения уровня КФК сыворотки при некоторых дистрофинопатиях приведены в таблице.

	*Фенотип*	*% случаев*	*Концентрации КФК*
*Мужчины*	Миодистрофия Дюшенна		В 10 раз и более выше нормы
			В 5 раз и более выше нормы
	Дюшенн-ассоциированная дилатационная кардиомиопатия	В большинстве случаев	Повышена
*Женщины-носительницы*	Миодистрофия Дюшенна		В 2-10 раз выше нормы
*Женщины-носительницы*			В 2-10 раз выше нормы

С возрастом концентрация КФК постепенно падает, по мере резорбции дистрофических мышечных волокон.

ЭНМГ . Позволяет отдифференцировать первично-мышечное поражение от нейрогенного. При первом выявляются быстро рекрутируемые, короткие по длительности полифазные низкоамплитудные потенциалы двигательных единиц. По мере прогрессирования заболевания интерференционный паттерн ЭНМГ становится редуцированным за счёт снижения рекрутирования, и в конце концов регистрируется биоэлектрическое «молчание» мышцы. Данные ЭНМГ не являются специфичными и одинаковы при любой форме первично-мышечного поражения. Поэтому на практике ЭНМГ в диагностике миодистрофии Дюшенна используется достаточно редко.

Биопсия скелетных мышц . Производится для гистологического исследования биоптата, а также проведения иммуногистохимических тестов и вестерн-блоттинга. Гистологически на ранних стадиях заболевания выявляются неспецифические дистрофические изменения – вариабельность размеров волокон, очаги некроза и регенерации, гиалинизация; на поздних стадиях – отложения жира и разрастание соединительной ткани.

Миодистрофия Дюшенна, срез биоптата мышцы, окрашенный гематоксилин-эозином. Отмечается выраженный фиброз эндо- и перимизия, выраженная вариабельность диаметра мышечных волокон за счёт наличия атрофированных и гипетрофированных волокон (источник: http://img.medscape.com/pi/emed/ckb/pathology/1603817-1607648-1869808-1870086.jpg)

Миодистрофия Дюшенна, срез биоптата мышцы, окрашенный гематоксилин-эозином. Два мышечных волокна, занимающих бóльшую часть среза,на самом деле представляют собой единое гипертрофированное волокно, расщеплённое новообразованной соединительнотканной перемычкой (источник: http://img.medscape.com/pi/emed/ckb/pathology/1603817-1607648-1869808-1870088.jpg)

Миодистрофия Дюшенна, срез биоптата мышцы, окрашенный гематоксилин-эозином. Видно некротизированное мышечное волокно с бледной цитоплазмой в стадии миофагоцитоза. Кроме того, на срезе видны следующие признаки миодистрофического процесса: увеличение числа ядер мышечных волокон, аномально высокая вариабельность диаметра мышечных волокон, два гиалинизированных мышечных волокна (сразу под некротизированным) и выраженный фиброз

Миодистрофия Дюшенна, срез биоптата мышцы, окрашенный гематоксилин-эозином. Некоторые волокна выглядят крупными, более красноватыми и «стекловидными». Они называются «гиалинизированными» или «тёмными» и представляют собой избыточно сокращённые мышечные волокна. На срезе также видна аномальная вариабельность диаметра волокон, локальный некроз мышечных волокон, умеренное увеличение числа ядер мышечных волокон и выраженный фиброз эндо- и перимизия. Следует заметить, что гиалинизированные волокна могут встречаться как артефакты (источник: http://img.medscape.com/pi/emed/ckb/pathology/1603817-1607648-1869808-1870089.jpg)

Срез биоптата икроножной мышцы больного, погибшего от миодистрофии Дюшенна. Видно массивное замещение мышечной ткани жировыми клетками (источник: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/4/49/Duchenne-muscular-dystrophy.jpg/800px-Duchenne-muscular-dystrophy.jpg)

Чтобы повысить специфичность диагностики, используется иммуногистохимическое исследование с определением процентного содержания дистрофина в мышечных волокнах, полученных при биопсии мышц, путём прокрашивания антидистрофиновыми антителами к С-концу, срединному участку и N-концу молекулы дистрофина. При окрашивании этим методом интактной мышечной ткани выявляется равномерное распределение красителя по периферии мышечных волокон, соответствующее субсарколеммной локализации дистрофина.

Ииммуногистохимический анализ биоптата здоровой мышцы на дистрофин. На срезе, прокрашенном антителами к дистрофину, видно равномерное субсарколеммальное коричневое окрашивание мембраны всех мышечных волокон (источник: http://img.medscape.com/pi/emed/ckb/pathology/1603817-1607648-1869808-1870093.jpg)

При миодистрофии Дюшенна субсарколеммальное окрашивание не выявляется при использовании антител к С-, N-концам и срединному участку (при – только при использовании антител к N-концу).

Миодистрофия Дюшенна, иммуногистохимический анализ биоптата мышцы на дистрофин. Ни одно из мышечных волокон (за исключением единственного, отмеченного на рисунке стрелкой) не прокрашивается антителами к дистрофину. Идентичный результат получается при окрашивании антителами к С-концу, N-концу и срединному участку дистрофина (источник: http://img.medscape.com/pi/emed/ckb/pathology/1603817-1607648-1869808-1870095.jpg)

В редких случаях единичные волокна могут сохранять окрашивание при иммуногистохимическом исследовании (как раз такое волокно отмечено стрелкой на предыдущем рисунке). Это происходит благодаря второй мутации в гене дистрофина, восстанавливающей рамку считывания и оставляющей таким образом возможность синтеза дистрофина в данном волокне. Эти наблюдения открывают перспективы для разработки одного из потенциальных направлений лечения миодистрофий.

Возможно также иммуногистохимическое исследование биоптата мышцы на утрофин – аутосомный гомолог дистрофина, который синтезируется в постнатальном периоде главным образом в нервно-мышечных соединениях. При дистрофинопатиях экспрессия утрофина повышена и он может определяться в сарколемме.

Иммуногистохимический анализ биоптата мышцы на утрофин в норме (А) и при миодистрофии Дюшенна (В). На рисунке А представлена картина экспрессии утрофина в норме у детей и взрослых: волокна не окрашиваются, утрофин определяется лишь в стенке сосудов. На рисунке В показана активация экспресии утрофина при дистрофинопатии:сарколеммы интенсивно окрашиваются, что может быть отражением компенсаторного синтеза утрофина в условиях дефицита дистрофина. Участки просветления в цитоплазме мышечных волокон соответствуют артефактам в виде микрокристаллов льда (источник: http://img.medscape.com/pi/emed/ckb/pathology/1603817-1607648-1869808-1870172.jpg)

Вестерн-блоттинг – современный высокочувствительный аналитический метод, используемый для определения специфичных белков в сложных смесях с помощью антител. Метод основан на комбинации гель-электрофореза и иммунохимической реакции «антиген-антитело». С помощью гель-электрофореза белки разделяются в полиакриламидном геле. Далее белки переносят на нитроцеллюлозную или PVDF-мембрану. Затем их детектируют с использованием антител методом «сэндвича»: сначала белки связываются с первичными (моно- или поликлональными) антителами, которые в свою очередь связываются со вторичными антителами, конъюгированными с ферментами (пероксидазой хрена или щелочной фосфатазой). Визуализация исследуемого белка достигается путем проведения соответствующей биохимической реакции с образованием продукта, который определяется колориметрическим, хемилюминесцентным, флюоресцентным методами детекции. Количество белка может быть оценено с помощью денситометрии. Высокая степень разрешения достигается за счет электрофоретического разделения белков и специфичности моноклональных антител. В оптимально отработанных условиях вестерн-блоттингом можно обнаруживать антиген в количествах менее 1нг. Метод применяется для верификации положительных результатов иммуногистохимического исследования. При миодистрофии Дюшенна количество дистрофина составляет 0-5% от нормы.

Генетический анализ крови . Это в настоящее время самый точный метод диагностики миодистрофии Дюшенна (и других дистрофинопатий), который благодаря своей высокой информативности зачастую является единственным дополнительным методом диагностики этого заболевания за рубежом. Это обусловлено тем, что дистрофинопатии развиваются исключительно при мутациях одного гена – гена DYS. Для проведения исследования необходимо 2 мл венозной крови. Исследование проводится методами поиска делеций/дупликаций и анализа (сканирования) мутаций, является достаточно трудоёмким и финансово затратным.

Возможна пренатальная диагностика миодистрофии Дюшенна методами молекулярно-генетического исследования (анализ ДНК клеток плода на характерные мутации), биопсии мышц плода и преимплантационной генодиагностики.

Лечение миодистрофии Дюшенна к настоящему времени не разработано. Существуют лишь способы несколько замедлить прогрессирование заболевания и улучшить качество жизни пациентов.

К медикаментозной терапии, влияющей на течение заболевания, относятся:

Приём глюкокортикостероидов. Доказано, что если начать глюкокортикостероидную пероральную терапию в то время, когда становится заметной остановка физического развития ребёнка (как правило, в возрасте 4-6 лет), происходит заметная задержка прогрессирования утраты мышечной массы, нарастание мышечной силы и улучшение функционального состояния пациента. Если же глюкокортикостероиды назначить, когда ребёнок уже утратил способность к передвижению, эффективность их близка к нулю. При этом объяснить действие этой группы препаратов лишь иммуносупрессией невозможно, т.к. назначение иммунодепрессанта азатиоприна больным с миодистрофией Дюшенна, как показали исследования, не сопровождается каким-либо лечебным эффектом. Оптимальным режимом терапии преднизолоном считается ежедневный приём per os в дозе 0,75 мг/кг/сут (но не более 40 мг/сут) до появления значимых побочных эффектов, после чего производится постепенное снижение дозы до 0,5 мг/кг/сут, а в случае сохранения серьёзных побочных эффектов – до 0,3 мг/кг/сут. Альтернативной схемой является приём в тех же дозах через день или «интермиттирующий» приём (10 дней приёма, 10-20 дней перерыв). Лицам, у которых на фоне ежедневного приёма преднизолона развивается ожирение и поведенческие расстройства, можно рекомендовать переход на приём в дозе 5 мг/кг два дня в неделю (например, по пятницам и субботам). Положительный эффект (нарастание мышечной силы) отмечается уже к 10-му дню от начала лечения. В европейских и некоторых других странах используется синтетическое прозводное преднизолона – дефлазакорт (производится в Великобритании, Испании, Индии, Бразилии, Панаме и Гондурасе). Показано, что он в меньшей степени вызывает побочные эффекты, особенно что касается ожирения, однако, при его применении чаще развивается бессимптомная катаракта. Дозировка дефлазакорта – 0,9 мг/кг/сут (но не более 39 мг/сут). Многие специалисты рекомендуют оставлять пациента на поддерживающей дозе глюкокортикостероидов и после того, как он пересел в инвалидную коляску: это позволяет дольше сохранить силу в руках, замедлить прогрессирование кардиореспираторных нарушений и развитие сколиотической деформации позвоночника. К основным побочным эффектам длительной глюкокортикостероидной терапии относятся: поведенческие расстройства, задержка роста, ожирение, остеопороз, нарушение толерантности к глюкозе, иммуносупрессия, надпочечниковая недостаточность, диспепсия, пептические язвы, катаракта, кожные проявления. С большинством из них можно бороться, не снижая дозы препарата.

Приём агонистов β 2 -адренорецепторов. В нескольких рандомизированных исследованиях показан положительный эффект β 2 -агонистов на мышечную силу, однако, на течение заболевания они влияния не оказывают. Эти вещества используются для лечения бронхиальной астмы и включают такие препараты, как сальбутамол, формотерол и др.

Приём других лекарственных препаратов. Возможно, некоторый положительный эффект на течение заболевания оказывают аминокислоты, карнитин, коэнзим-Q10, рыбий жир, экстракт зелёного чая и витамин Е.

Приём кардиотропных препаратов. Около 2/3 больных миодистрофией Дюшенна испытывают те или иные кардиологические проблемы и, пожалуй, самая существенная из них – развитие дилатационной кардиомиопатии. При появлении у больного её эхокардиографических (или клинических) признаков назначаются ингибиторы АПФ; если через 3 месяца лечения улучшения не происходит, добавляют β-адреноблокаторы (карведилол или метопролол). В случае прогруссирующего течения присоединяют диуретики, препараты наперстянки.

Немедикаментозные методы. Поощряется посильная физическая активность: малоподвижный образ жизни ускоряет прогрессирование мышечной дисфункции. Показаны также физиотерапевтические процедуры и занятия с логопедом. Используется также искусственная вентиляция лёгких, различные ортопедические приспособления, моторизованные инвалидные коляски.

Несмотря на все эти мероприятия, прогноз заболевания в целом неблагоприятный: большинство больных погибают в возрасте около 25 лет, чаще всего от респираторных расстройств.

В настоящее время в мире проводятся исследования, направленные на разработку новых перспективных методов лечения миодистрофии Дюшенна.

Генная терапия. Несмотря на очевидные успехи в исследованиях структуры гена дистрофина, его продуктов, и в выяснении биомеханизмов заболевания, реальных успехов в генотерапии миодистрофии Дюшенна пока не достигнуто. Причиной этого являются, по-видимому, не только гигантские размеры гена и его матричной РНК (мРНК), но и, главным образом, отсутствие эффективных средств доставки гена в мышцы, а также развитие иммунного ответа на введение гена. Считается, что достижение терапевтического эффекта возможно при успешной трансфекции не менее 20%, а по последним данным даже 40% всех мышечных волокон не только скелетной мускулатуры, но так же мышц сердца и диафрагмы. При этом основными критериями эффективности трансфекции являются: появление дистрофин-положительных мышечных волокон, нормализация уровня биохимических маркеров миодистрофии Дюшенна, изменения физиологических параметров (силы мышц и др.).

В активно разрабатываемых в настоящее время генотерапевтических подходах можно выделить несколько направлений: 1) коррекция дефекта путем введения нормальных копий комплементарной ДНК (кДНК) гена дистрофина в составе рекомбинантных вирусных частиц или посредством невирусных способов доставки; 2) коррекция мутаций на уровне геномной копии гена или на его первичном РНК-транскрипте; 3) активация в мышечных волокнах и клетках репрессированного в ходе онтогенеза аутосомного гомолога гена дистрофина – гена утрофина.

Трансфекция мышечных волокон с использованием вирусных векторов . Эксперименты проводились как с ретровирусными векторами, несущими укороченную кДНК «мини»-гена DYS, так и с аденовирусными векторами, способными нести полноразмерную кДНК этого гена. В экспериментах на мышах удалось продемонстрировать достаточно эффективную и долговременную трансфекцию скелетных и сердечной мышц после внутривенного введения рекомбинантного аденовируса с кДНК гена дистрофина. Была так же продемонстрирована принципиальная возможность трансфекции и синтеза дистрофина в мышцах диафрагмы mdx-мышей (лабораторная популяция мышей с дефектами гена DYS) с использованием полноразмерной кДНК гена дистрофина человека. Кроме нормализации синтеза дистрофина, удалось показать, что сверхэкспрессия этого гена (уровень белка в 50 раз выше нормы) не оказывает вредных побочных эффектов. Вместе с тем, использование вирусных носителей, особенно в экспериментах in vivo, наталкивается на существенные методические трудности. К ним относятся – недостаточная пакующая способность у ретровирусов, необходимость наличия клеток-хелперов. Наибольшим серьезным препятствием к использованию вирусных векторов для доставки генетических конструкций является выраженный иммунный ответ на вирусные антигены. Несмотря на огромный объем работ по модификации генома вируса носителя, сокращения размера вирусного генома до минимально возможного размера, иммунный ответ тем не менее сохраняется и делает бессмысленными повторные введения генных конструкций. Тем не менее работы по совершенствованию вирусных способов доставки не прекращаются. Наиболее перспективно введение гена дистрофина новорожденным мышам. Было продемонстрировано, что в результате трансфекции мышат аденовирусным вектором и компактизацией ДНК полилизином pK8, экспрессия дистрофина регистрировалась в течении почти 1 года.

Невирусные способы доставки кДНК гена дистрофина . Невирусные способы доставки включают баллистическую трансфекцию, методы электропорации (электрошока), введение генетических конструкций в составе липосом или упакованных с помощью олигопептидов, молекулярных коньюгатов, полимерных носителей. Эти носители в значительной мере лишены недостатков присущих вирусным векторам, однако, способность к трансформации у большинства из них ниже, чем у вирусных векторов. Первые эксперименты по доставке «голой» плазмидной ДНК с кДНК гена дистрофина человека показали возможность трансфекции и появление дистрофин-положительных мышечных волокон у mdx-мышей.

Наиболее продвинутыми на сегодняшний день являются исследования по доставке гена дистрофина методом электропорации или с носителем на основе полимерной формы декстрана. В последнем случае для доставки гена дистрофина использовали декстран, обеспечивающий самособирающийся ДНК полимерный комплекс. Отсутствие токсичности и иммунного ответа, диссеминация по различным группам мышц и достаточно длительная (более двух месяцев) экспрессия показали перспективность данной системы доставки для проведения клинических испытаний.

Еще более обнадёживающие результаты получены в экспериментах на мышах, крысах, кроликах и обезьянах по доставке генетических конструкций в мышцы с помощью электропорации. Восьмикратный электрический импульс (200 V/cm 2 , 20 мсек, 17 Гц), через 30 секунд после введения плазмид с геном β-галактозидазы LacZ приводил к синтезу β-галактозидазы в 76% мышечных волокон, а с использованием электрошока только в 8%.

Генная терапия на уровне первичного транскрипта гена дистрофина . Из этих методов особое внимание привлекает техника направленной утраты экзона, несущего мутантный стоп-кодон, разработанная в лаборатории Джорджа Диксона в Великобритании. Работа выполнялась in vitro на миобластах mdx-мышей mdx с нонсенс-мутацией в 23 экзоне гена дистрофина. В условиях in vitro было показано что уже через 6 часов после трансфекции специфическими олигонуклеотидами (антисенс-олигонуклеотидами) удаление мутантного 23 экзона происходило в 50% мРНК и в 100% мРНК через 24 часа. Перспективность данного подхода заключается в том, что миобласты начинают синтезировать полноразмерный белок дистрофина, хотя и дефектный по одному функционально несущественному экзону. Будучи пересаженными больному модифицированные миобласты смогут восстанавливать функцию и предотвращать гибель пораженных мышечных волокон.

Учитывая оригинальность метода и его большие перспективы, остановимся на кратком разъяснении его сути. Напомним, что белок дистрофин выполняет «якорную» функцию, соединяя белки «скелета» мышечного волокна с соединительнотканными структурами, окружающими мышечное волокно. Он служим «амортизатором», предохраняющим мышечное волокон от повреждения в процессе сокращения и расслабления мышцы. Схематически можно представить дистрофин в виде верёвки, соединяющей якорь и лодку. Якорь может выполнять свою функцию только если соединён с лодкой верёвкой.

Схематическое представление «якорной» функции дистрофина (

Мышечная дистрофия Дюшенна (миопатия) считается крайне тяжёлой наследственной болезнью с прогрессирующим течением, для которой характерно первичное поражение мышц. Это заболевание известно с середины позапрошлого столетия, когда невролог Гийом Дюшенн провёл комплексный анализ мышечной патологии и представил его научному сообществу. Выделяют несколько вариантов течения болезни, которые выделены в отдельные нозологические формы.

Миопатия Дюшенна фиксируется у одного младенца из 4 тысяч новорождённых детей. Среди всех классифицированных мышечных дистрофий эта форма считается наиболее распространённой.

Причины

Заболевания связывают с мутацией гена DMD, отвечающего за выработку белка дистрофина. Этот ген располагается на X-хромосоме. Основная функция белка дистрофина заключается в обеспечении структурной устойчивости специфического гликопротеинового комплекса, который находится на базальной мембране мышечной клетки. Как правило, миопатией Дюшенна страдает мужской пол. В то же время женщины могут быть носителями болезни.

Клиническая картина

Миопатия Дюшенна начинает проявляться у мальчиков до 5 лет. У ребёнка наблюдается быстрая утомляемость. Он часто падает, ему достаточно трудно подняться даже по лестнице. Какие клинические симптомы будут характерны:

Прогрессирующая слабость в ногах.
«Утиная» походка. При ходьбе старается опираться на передний отдел стопы.
Со временем слабость в мышцах переходит на верхние конечности, шею, торс.
Выявляется псевдогипертрофия. Икроножные и дельтовидные мышцы увеличены в размерах за счёт жировой и соединительной ткани.
Низкая выносливость.
Контрактуры (ограничение подвижности) в суставах рук и ног.
Тяжело стоять без посторонней помощи.
С большим трудом поднимается с кровати.
В 8–10 летнем возрасте уже не могут самостоятельно ходить.
Выраженные искривления позвоночного столба.
Прогрессирующая мышечная дистрофия приводит к развитию паралича.
Примерно с 12 лет практически все пациенты не могут обойтись без инвалидной коляски.

Довольно-таки рано отмечается поражение миокарда. Дети жалуются на одышку и появление болезненных ощущений в области сердца. Обычно летальный исход связан с тяжёлыми проблемами с дыхательной системой и сердцем. Средняя продолжительность жизни пациентов варьирует от 20 до 30 лет. Встречаются единичные случаи, когда люди с мышечной дистрофией доживали до 40 лет.

У большинства больных серьёзных психических отклонений не обнаруживается, но всё зависит от индивидуальных особенностей и наследственной предрасположенности.

Диагностика

Характерная клиническая картина предоставляет весомые основания заподозрить мышечную дистрофию. Лабораторно-инструментальная диагностика заболевания состоит из следующих методов:

ДНК-тест.
Электромиография.
Биопсия мышечных волокон.
Пренатальная диагностика.

Благодаря новейшим технологиям можно провести генетическое тестирование, которое позволяет выявить мутации. В превалирующем большинстве случаев молекулярно-генетический анализ подтверждает результаты других методов диагностики. Электромиография даёт возможность оценить состояние скелетных мышц и сделать вывод, что слабость обусловлена поражением мышечных волокон, а не нарушением нервной проводимости.

Если генетическое тестирование не выявило мутаций, то могут прибегнуть к проведению биопсии мышечных волокон. В процессе этой манипуляции берут совсем небольшой образец ткани и проводят гистологическое исследование. При не обнаружении в мышечной ткани белка дистрофина, можно с достаточно высокой вероятностью утверждать, что у пациента мышечная дистрофия Дюшенна. Следует отметить, что современные ДНК-тесты стали более точными, и биопсию мышечных волокон применяют всё реже.

В случае, когда мать и отец являются носителями мутационного гена, весьма высок риск рождения ребёнка с этой наследственной патологией. Имеется ли наследственный дефект у плода – это можно определить с помощью методов пренатальной диагностики:

Биопсия хориона проводится на 11–14 неделях.
Амниоцентез допустим после 15 неделе.
Взять кровь у плода возможно на 18 неделе.

При выборе того или иного метода пренатальной диагностики следует руководствоваться рекомендациями врача-генетика. Проведение специальных исследований на ранних сроках вынашивания плода позволяет своевременно прервать беременность в случае выявления наследственной патологии. Вместе с тем, используя эти методы диагностики, повышается риск развития выкидыша в дальнейшем.

Ведущим клиническим симптомом миопатии Дюшенна является прогрессирующая мышечная слабость, обусловленная атрофическими изменения в мышцах.

Лечение

К сожалению, на сегодняшний день эффективного лечения, которое поможет избавить пациента от наследственной миопатии Дюшенна, не существует, также как и от . Учитывая результаты последних клинических исследований, большие надежды возлагают на применение стволовых клеток, которые должны будут заменить патологические мышечные волокна. Тем не менее сейчас лечение носит симптоматический характер, и его основная задача постараться улучшить качество жизни пациента. Какие лечебные методы применяются:

Медикаментозная симптоматическая терапия.
Поддержка дыхательной функции.
Использование различных ортопедических средств (фиксирующие ремни, и др.).
Физиотерапевтические процедуры.
Массаж.
Лечебная физкультура.

Несмотря на все старания современной медицины, миопатия Дюшенна остаётся неизлечимым заболеванием.

Симптоматическая терапия

При использовании медикаментозного лечения отмечается положительная динамика в течение наследственной мышечной дистрофии Дюшенна.

статочно часто применяют (Преднизолон, Дефлазакорт), которые помогают замедлить патологический процесс в мышечных волокнах. Терапевтический курс стероидными препаратами способствует увеличению мышечной силы и уменьшению выраженности некоторых клинических симптомов. Однако эффект от их применения сохраняется непродолжительное время и высок риск возникновения побочных реакций.

Кроме того, были проведены клинические исследования по использованию лекарственных препаратов из группы бета-2-агонистов. У пациентов с миопатией Дюшенна они увеличивали мышечную силу, но не замедляли прогрессирование болезни. Динамический контроль проводился в течение года. Поэтому трудно говорить о долгосрочном эффекте применения этой группы препаратов для лечения наследственной патологии.

Поддержка дыхания

Прогрессирование заболевания неизбежно приводит к появлению серьёзных проблем с дыханием, также как и при . Необходимость использования искусственной вентиляции лёгких определяют по уровню насыщенности крови кислородом. В настоящее время представлен широкий выбор различных портативных аппаратов, позволяющих сделать это в домашних условиях. Как правило, искусственная вентиляция лёгких уже требуется в подростковом возрасте. Но бывают случаи, когда и в 20 лет, пациенты не нуждаются в поддержке дыхательной функции.

Если дыхательная маска не обеспечивает достаточного насыщения крови кислородом, может быть проведена:

Интубация (введение специальной трубки в трахею через нос или рот).
Операция трахеостомия (введение трубки через разрез трахеи на передней поверхности шеи).

Продолжительность применения искусственной вентиляции лёгких зависит от функционирования дыхательной системы. При падении жизненной ёмкости лёгких ниже 30% от нормальных показателей следует постоянно пользоваться подобными устройствами. Современные виды транспортных аппаратов искусственной вентиляции достаточно компактны и удобны в эксплуатации.

По уровню креатинфосфокиназы в крови можно судить о степени развития и прогрессирования мышечной дистрофии Дюшенна.

Лечение стволовыми клетками

Сегодня активно ведутся клинические исследования по разработке эффективного лечения от наследственной миопатии. Одно из перспективных направлений считается применение стволовых клеток. Учёные полагают, что эти клетки при определённых условиях способны будут заменить повреждённые мышечные волокна.

Кроме того, не менее перспективным является генная терапия. Например, немалый интерес для лечения наследственной мышечной дистрофии Дюшенна представляет активация гена, отвечающего за выработку утрофина. Как выяснилось, этот белок, по сути, считается аналогом дистрофина. Активировав продукцию утрофина, можно будет частично восполнить недостаток дистрофина в мышечных волокнах.

Лечебная физкультура

Каждому пациенту с миопатией Дюшенна показана лечебная физкультура, целью которой является предупреждение и замедление развития контрактур (ограничения подвижности в суставах), а также улучшение мышечного тонуса и силы. Начинать заниматься ЛФК необходимо как можно раньше, сразу после появления первых признаков патологии. Уровень физической нагрузки и комплекс упражнений определяют индивидуально, учитывая степень тяжести заболевания и общего состояния пациента.

Существуют отдельные реабилитационные центры, где целенаправленно занимаются с людьми, имеющими подобного рода нарушения. В среднем за год проходят 3–4 курса ЛФК. В перерывах между плановыми физиотерапевтическими курсами рекомендуют самостоятельные занятия лечебной физкультурой в домашних условиях. Большинство родителей после предварительного инструктажа со специалистом вполне справляются с этой задачей.

Если позволяет состояние пациента и имеется возможность, можно посещать бассейн. Плавание и упражнения в воде оказывают весьма благотворное влияние на организм ребёнка, страдающего столь тяжёлым недугом. Многие специалисты считают, что при отсутствии противопоказаний занятия в бассейне необходимо рекомендовать каждому пациенту с наследственной мышечной дистрофией.

Отсутствие умеренной физической активности способствует прогрессированию миопатии Дюшенна.

Массаж

В лечении мышечной дистрофии задействуют особые методики массажа. Добиться улучшения тонуса мышц является основной задачей массажиста. Рекомендуется систематически и регулярно проходить терапевтические курсы. В большинстве случаев врачи стараются обучить родственников стандартным методикам, чтобы параллельно можно было самостоятельно выполнять массаж в домашних условиях. Положительный эффект отмечается у пациентов, лечение которых включало сочетание занятий лечебной физкультурой, физиотерапевтических процедур и сеансов массажа.

Физиотерапия

Комплексное симптоматическое лечение миопатии Дюшенна практически всегда включает физиотерапевтические процедуры. На какой эффект можно рассчитывать от применения этих терапевтических методов:

Активация метаболических процессов и улучшение трофики в мышечной ткани.
Подавление дистрофических изменений в мышцах.
Нормализация периферического кровообращения и микроциркуляции.
Улучшение нервно-мышечной проводимости.

Пациентам с мышечной дистрофией могут назначать следующие физические методы лечения:

Электрофорез.
Лазеротерапия.
Гидромассаж.
Бальнеотерапия.
Инфракрасное облучение.
Ультрафонофорез.

Прогноз

При миопатии Дюшенна патологический процесс распространяется на все виды мышц: скелетные мышцы, миокард, гладкая мускулатура бронхов и др. Обычно средняя продолжительность жизни не превышает 30 лет. В единичных случаях пациенты с наследственной мышечной дистрофией могут дожить 40-летнего возраста. Правильная организация ухода за больным и использование всех современных средств, способных облегчить его состояние, позволяет увеличить продолжительность жизни.

Основным методом профилактики заболевания является пренатальная диагностика. Выявив серьёзную наследственную патологию на ранних сроках вынашивания плода, вы сможете сделать своевременное прерывание беременности.